De fato, a proteína funcionou. As crianças que receberam suplementos ficaram de 1 a 2 centímetros mais altas do que as que estavam noutro grupo de controle. Mas os benefícios não pararam por aí. As crianças que receberam nutrição adicional passaram a marcar pontuações mais altas nos testes de leitura e conhecimento quando atingiram a adolescência e, quando os pesquisadores retornaram no início dos anos 2000, as mulheres que receberam os suplementos nos primeiros três anos de vida completaram mais anos de escolaridade e os homens tiveram maior rendimento [1].

“Se não houvesse esses acompanhamentos, este estudo provavelmente teria sido largamente esquecido”, diz Reynaldo Martorell, especialista em nutrição materna e infantil na Universidade Emory de Atlanta, Geórgia, que liderou os estudos de acompanhamento. Em vez disso, ele diz que descobertas feitas levaram instituições financeiras como o Banco Mundial a pensarem em intervenções nutricionais precoces como meio de investimento a longo prazo na saúde humana.

Uma vez que a pesquisa guatemalteca, estudos em todo o mundo – no Brasil, Peru, Jamaica, Filipinas, Quênia e Zimbábue – têm associado um crescimento pobre ou raquítico em crianças pequenas com resultados cognitivos baixos e pior desempenho escolar [2].

Um quadro lentamente emergiu mostrando que ser muito pequeno no início da vida seria um sinal de condições adversas – tais quais os advindos de dieta pobre e ataques regulares de diarreia – e um preditor de déficits intelectuais e de mortalidade. Mas nem todo o crescimento atrofiado, que afeta cerca de 160 milhões de crianças em todo o mundo, está relacionado a esses maus resultados. Agora, os pesquisadores estão tentando desenredar os vínculos entre crescimento e desenvolvimento neurológico. A desnutrição é a culpada sozinha? E quanto à negligência emocional, doenças infecciosas ou outros desafios?

Shahria Hafiz Kakon está na linha de frente, tentando responder a essas perguntas nas favelas de Daca, Bangladesh, onde cerca de 40% das crianças têm um crescimento atrofiado até a idade de dois anos. Como médica no Centro Internacional de Pesquisa de Doenças Diarreicas, Bangladesh (icddr, b) em Dhaka, ela está liderando o primeiro estudo de imagem cerebral de crianças com crescimento atrofiado. “É uma ideia muito nova em Bangladesh fazer estudos de imagem cerebral”, diz Kakon.

A pesquisa também é inovadora em outros aspectos. Financiado pela Fundação Bill & Melinda Gates em Seattle, Washington, é um dos primeiros estudos a analisar a forma como os cérebros dos bebês e das crianças do mundo em desenvolvimento respondem à adversidade. E promete fornecer informações básicas sobre o desenvolvimento da primeira infância e o desempenho cognitivo.

Kakon e seus colegas realizaram exames de ressonância magnética (MRI) em crianças de dois e três meses e identificaram regiões cerebrais menores em crianças com crescimento atrofiado do que em outras. Eles também estão usando outros testes, como eletroencefalografia (EEG).

“A imagem cerebral pode ser realmente útil”, como uma maneira de ver o que está acontecendo nos cérebros dessas crianças pequenas, diz Benjamin Crookston, cientista da saúde da Universidade Brigham Young em Provo, Utah, que liderou estudos no Peru e em outros países de baixa renda que relataram um vínculo entre crescimento pobre e contratempos cognitivos.

A longa sombra do retardamento no desenvolvimento 

Em 2006, a Organização Mundial da Saúde (OMS) relatou um extenso estudo para medir as alturas e pesos das crianças entre os nascimentos e os cinco anos de idade no Brasil, Gana, Índia, Noruega, Omã e Estados Unidos [3]. Os resultados mostraram que crianças saudáveis e bem alimentadas em todo o mundo seguem uma trajetória de crescimento muito semelhante e estabeleceu pontos de referência para o crescimento atípico. O crescimento retardado, a OMS decidiu, é definido como dois desvios padrão abaixo da altura média para uma determinada idade. Tal diferença pode parecer sutil. Aos 6 meses de idade, uma garota seria considerada como tendo um crescimento atrofiado se ela tivesse 61 centímetros de comprimento, mesmo que isso seja menos de 5 centímetros abaixo da altura mediana.

Uma pesquisadora entretém uma criança durante um teste para medir o fluxo sanguíneo no cérebro.
Créditos: Smita Sharma.

As referências ajudaram a aumentar a conscientização sobre o atraso do crescimento. Em muitos países, mais de 30% das crianças com menos de cinco anos se enquadram na definição; No Bangladesh, na Índia, na Guatemala e na Nigéria, mais de 40%. Em 2012, o crescente consenso sobre os efeitos do descontrole motivou a OMS a criar a meta de reduzir o número de crianças com menos de cinco anos que apresentam crescimento atrofiado em 40% até 2025.

Mesmo quando as autoridades começaram a agir, os pesquisadores perceberam que existiam falhas sérias em protocolos para identificar os problemas relacionados ao atraso de crescimento. Muitos estudos do desenvolvimento do cérebro basearam-se em testes de memória, fala e outras funções cognitivas que são inadequadas para crianças muito novas. “Os bebês não têm muito repertório comportamental”, diz Michael Georgieff, pediatra e psicólogo infantil da Universidade de Minnesota em Minneapolis. E se os pais e os médicos tiverem que esperar até que as crianças estejam na escola para notar quaisquer diferenças, provavelmente será tarde demais para intervir.

É aí que o trabalho de Kakon se encaixa. A 1,63 metros, ela não é alta pelos padrões ocidentais, mas na pequena oficina de apartamentos em Turna, onde ela trabalha, ela ultrapassava a maioria de suas colegas femininas. Em uma manhã recente, ela estava com uma mãe que a telefonou no meio da noite: o filho da mulher tinha febre. Antes de examinar o menino, Kakon perguntou a sua mãe como era a família e como ele estava indo na escola, como costumava perguntar. Muitos pais a chamam “Kakon apa” – uma palavra bengali que significa “grande irmã”.

Cerca de cinco anos atrás, a Fundação Gates se interessou em monitorar o desenvolvimento do cérebro em crianças pequenas que vivem com adversidades, especialmente o crescimento atrofiado e a desnutrição. A fundação estudava as respostas das crianças às vacinas na clínica de Kakon. A alta taxa de atrofia, juntamente com os fortes laços da equipe com os participantes, garantiu o acordo.

Para tirar o estudo do chão, a fundação conectou a equipe de Dhaka com Charles Nelson, um neurocientista pediátrico no Boston Children’s Hospital e Harvard Medical School, em Massachusetts. Ele tinha experiência em imagens cerebrais – e em adversidade infantil. Em 2000, ele começou um estudo de rastreamento do desenvolvimento cerebral de crianças que cresceram em orfanatos romenos severos. Embora alimentados e abrigados, as crianças não tiveram quase nenhuma estimulação, contato social ou apoio emocional. Muitos experimentaram problemas cognitivos de longo prazo.

O trabalho de Nelson revelou que os cérebros dos órfãos trazem marcas de negligência. As ressonâncias magnéticas mostraram que, com a idade de oito anos, tinham regiões menores de matéria cinza e branca associadas à atenção e à linguagem do que as crianças criadas por suas famílias biológicas [4]. Algumas crianças que se mudaram dos orfanatos para casas de acolhimento quando eram pequenas foram poupadas de alguns dos déficits [5].

As crianças do estudo de Dhaka têm uma educação completamente diferente. Elas são cercadas por paisagens, sons e famílias extensas que muitas vezes vivem juntas em um espaço apertado. É o “oposto de crianças deitadas em um berço, olhando para um teto branco durante todo o dia”, diz Nelson.

Mas as crianças de Bangladesh lidam com nutrição e saneamento inadequados. E os pesquisadores não exploraram os impactos de tais condições no desenvolvimento cerebral. Existem estudos de imagens cerebrais de crianças que crescem na pobreza – o que, como o retardamento no desenvolvimento, poderia ser um proxy para uma nutrição inadequada [6]. Mas esses se concentraram principalmente em áreas de alta renda, como Estados Unidos, Europa e Austrália. Por mais pobres que sejam as crianças, a maioria tem alimentos nutritivos, água limpa e encanamento, diz Nelson. Aqueles nas favelas de Dhaka vivem e brincam em canais abertos de esgoto. “Há muitas crianças como as crianças em Dhaka em todo o mundo”, diz ele. “E nós não conhecemos nada deles a partir de um nível cerebral”.

As marcas da adversidade

No início de 2015, a equipe de Nelson e os pesquisadores de Bangladesh transformaram a humilde clínica de Dhaka em um laboratório de ponta. Para o seu equipamento de EEG, eles tinham que encontrar uma sala sem fios nas paredes e sem unidades de ar condicionado, pois poderiam interferir com a capacidade do dispositivo para detectar atividade no cérebro.

Os pesquisadores também criaram uma sala para a espectroscopia funcional do infravermelho próximo (fNIRS), em que as crianças usam uma faixa de sensores que medem o fluxo sanguíneo no cérebro. A técnica fornece informações sobre a atividade cerebral semelhante à da ressonância magnética funcional, mas não exige uma máquina grande e as crianças não precisam ficar imóveis. O FNIRS tem sido usado em bebês desde o final da década de 1990, e agora está ganhando força em ambientes de baixa renda.

Shahria Hafiz Kakon (à direita) e um colega observam uma gravação de uma sessão EEG. Créditos: Smita Sharma.

Os pesquisadores também estão realizando ressonâncias magnéticas em um hospital perto da clínica. Até agora, eles escanearam 12 bebês de 2 a 3 meses de idade com crescimento atrofiado. Semelhante aos órfãos romenos e as crianças que crescem na pobreza nos países desenvolvidos, essas crianças tiveram volumes menores de matéria cinzenta do que um grupo de 20 bebês não atrofiados. É “notavelmente ruim”, diz Nelson, para ver essas diferenças em uma idade tão jovem. É difícil dizer quais regiões são afetadas em tais crianças pequenas, mas ter menos matéria cinzenta foi associada a pior pontuação nos testes de linguagem e memória visual aos seis meses de idade.

Cerca de 130 crianças no estudo de Dhaka tiveram testes de fNIRS com 36 meses de idade e os pesquisadores viram diferentes padrões de atividade cerebral em pessoas com atrofia e outras adversidades. Quanto menores fossem as crianças, mais atividade cerebral eles tinham em resposta a imagens e sons de estímulos não-sociais, como caminhões. Crianças mais altas responderam mais aos estímulos sociais, como os rostos das mulheres. Isso poderia sugerir atrasos no processo pelo qual as regiões do cérebro se tornaram especializadas em certas tarefas, diz Nelson.

EEG detectou atividade elétrica mais forte entre crianças com crescimento atrofiado, juntamente com uma série de ondas cerebrais que refletem a resolução de problemas e a comunicação entre regiões cerebrais. Isso foi uma surpresa para os pesquisadores, porque estudos em órfãos e crianças pobres geralmente encontraram atividade atenuada [7]. A discrepância pode estar relacionada aos diferentes tipos de adversidades que enfrentam as crianças em Dhaka, incluindo insegurança alimentar, infecções e mães com altas taxas de depressão.

O time de Nelson está tentando analisar quais formas de adversidade parecem ser as mais responsáveis ​​pelas diferenças na atividade cerebral entre as crianças de Dhaka. Os sinais elétricos aprimorados em testes de EEG estão fortemente ligados aos aumentos nos marcadores inflamatórios no sangue, o que provavelmente reflete maior exposição aos agentes patogênicos.

Se isso resistir à medida que mais crianças são testadas, poderia apontar para a importância de melhorar o saneamento e reduzir as infecções gastrointestinais. Ou a depressão materna poderia se revelar fortemente ligada ao desenvolvimento do cérebro, caso em que ajudar as mães poderia ser tão crucial quanto garantir que seus bebês tenham uma boa nutrição. “Ainda não conhecemos as respostas”, diz Nelson.

Os participantes testados aos 36 meses têm agora cerca de 5 anos e a equipe está se preparando para fazer algumas medidas de acompanhamento. Isso dará uma ideia de se as crianças continuaram ou não na mesma trajetória de desenvolvimento cerebral, diz Nelson. Os pesquisadores também fornecerão o QI de cinco anos e os testes de prontidão escolar para avaliar se as medidas anteriores eram preditivas do desempenho escolar.

Uma linha de base melhor

Um dos desafios de tais estudos é que os pesquisadores ainda estão tentando descobrir como é o desenvolvimento normal do cérebro. Alguns anos antes do início do estudo de Dhaka, uma equipe de pesquisadores britânicos e gambianos se preparou para fazer testes EEG e fNIRS em crianças na Gâmbia rural durante os dois primeiros anos de vida. Eles também foram financiados pela Fundação Gates.

Semelhante ao estudo de Dhaka, os pesquisadores estão analisando como o desenvolvimento do cérebro está relacionado a uma série de medidas, incluindo a nutrição e a interação pai-filho. Mas ao longo do caminho, eles estão tentando definir uma trajetória padrão da função cerebral para crianças [8].

Há um grande empurrão na Fundação Gates e nos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA para esconder essa imagem do desenvolvimento normal do cérebro, diz Daniel Marks, um neurocientista pediátrico da Oregon Health & Science University em Portland e um consultor para a fundação. “É apenas um reflexo da urgência do problema”, diz ele.

Uma das esperanças para o estudo de Dhaka e a motivação para financiá-lo é que ele irá revelar padrões distintos nos cérebros dos bebês que são preditivos de resultados ruins mais tarde na vida e podem ser usados ​​para ver se as intervenções estão funcionando, diz Jeff Murray, um vice-diretor de descoberta e ciências da tradução na Fundação Gates.

Qualquer intervenção desse tipo provavelmente terá que incluir nutrição, diz Martorell. Ele e seus colegas estão fazendo mais um estudo de acompanhamento dos aldeões guatemaltecos para ver se aqueles que receberam suplementos de proteína antes dos 7 anos de idade têm taxas mais baixas de doença cardíaca e diabetes 40 anos depois. Mas a nutrição sozinha é improvável que seja suficiente – quer para evitar o enfadamento ou para promover o desenvolvimento cognitivo normal, diz Martorell. Até agora, as intervenções nutricionais mais bem sucedidas ajudaram a superar cerca de um terço do déficit de altura típico. E esses programas podem ser muito caros; No estudo guatemalteco, por exemplo, os pesquisadores dirigiram centros especiais para fornecer suplementos.

No entanto, os pesquisadores estão se esforçando para melhorar as intervenções. Um grupo envolvido no estudo da vacina no Bangladesh está planejando testar suplementos em mulheres grávidas com a esperança de aumentar o peso ao nascer dos bebês e manter seu crescimento nos primeiros dois anos de vida cruciais. Tahmeed Ahmed, diretor sênior de nutrição e serviços clínicos no centro de pesquisa de doenças diarreicas, está planejando um teste de alimentos como bananas e grão-de-bico, para tentar promover o crescimento de boas bactérias intestinais em crianças de 12 a 18 meses de Bangladesh. Uma comunidade bacteriana saudável pode tornar o intestino menos vulnerável a infecções que interferem na absorção de nutrientes e que aumentam a inflamação no organismo.

Em última análise, não se trata de se as crianças têm um crescimento atrofiado ou mesmo o que seus cérebros se parecem. É sobre o que são suas vidas à medida que envelhecem. Estudos como o de Dhaka se esforçam para ajudar a determinar se as intervenções estão funcionando antes em vez de depois. “Se você tiver que esperar até que as crianças tenham 25 anos para ver se eles estão empregados”, diz Murray, “você poderia levar 25 anos para fazer todos os estudos”.

Referências

1. Martorell, R, Melgar, P, Maluccio, J. A., Stein, A. D. & Rivera, J. A.  Nutr.140, 411–414(2010).
2. Crookston, B. T. et al.  Child Nutr.7, 397–409 (2011).
3. WHO Multicentre Growth Reference Study Group Acta Paediatr.95 (Suppl. 450), 76–85(2006).
4. Sheridan, M. A., Fox, N. A., Zeanah, C. H., McLaughlin, K. A. & Nelson, C. A. III  Natl Acad. Sci. USA109, 12927–12932 (2012).
5. Bick, J. et al. JAMA Pediatr.169, 211–219 (2015).
6. Pavlakis, A. E., Noble, K., Pavlakis, S. G., Ali, N. & Frank, Y.  Neurol.52, 383–388(2015).
7. Marshall, P. J., Fox, N. A. & BEIP Core Group  Cogn. Neurosci.16, 1327–1328 (2004).
8. Lloyd-Fox, S.  Rep.4, 4740 (2014).